Pourquoi l'arsenic est-il si efficace dans le traitement d'une leucémie ?

Soigner des patients à l'aide d'un violent poison peut
sembler paradoxal. Pourtant, l'arsenic était déjà utilisé dans la Grèce
antique pour traiter la toux, la lèpre ou encore la syphilis.
Aujourd'hui, l'équipe de Hugues de Thé (Inserm/CNRS/Université Paris
Diderot), située à l'hôpital Saint-Louis, vient de montrer pourquoi
l'arsenic est capable de traiter si efficacement la leucémie aiguë
promyélocytaire, une forme grave de cancer du sang. Ces travaux, qui
constituent un modèle de traitement ciblé du cancer, sont soutenus par
la Ligue contre le cancer dans le cadre du programme « Equipes
Labellisées». Ils paraissent dans l'édition du 13 juillet 2010 de la
revue Cancer Cell.





Les leucémies se traduisent par une prolifération de
cellules malignes dans la moelle osseuse et le sang. Il en existe de
très nombreuses formes, dont la leucémie aiguë promyélocytaire à
l'évolution rapide, particulièrement grave, atteignant des sujets de
tous âges (environ 100 nouveaux cas par an en France). Les cellules de
la moelle osseuse de ces patients sont porteuses d'une anomalie
spécifique de deux chromosomes ; celle-ci mène à la synthèse d'une
oncoprotéine (1) dite PML/RARA et permet la prolifération de cellules
malignes. L'incroyable efficacité du trioxyde d'arsenic (As₂O₃)
dans le traitement des leucémies aiguës promyélocytaires a été mise en
évidence en Chine dans les années 90. On sait aujourd'hui, notamment
grâce à des travaux précédents de l'équipe de Hugues de Thé, que ce
dérivé de l'arsenic induit de manière spécifique la dégradation de
l'oncoprotéine PML/RARA et l'élimination des cellules souches
leucémiques, en ciblant cette protéine. Il s'agit donc en quelque sorte
de tuer les cellules souches cancéreuses en détruisant la protéine qui
les fait vivre. Mais les mécanismes précis restaient mal compris,
notamment le rôle exact d'un peptide, SUMO, qui se fixe sur la protéine
anormale. Hugues de Thé et son équipe ont montré que l'arsenic
induisait un stress oxydant et la libération de radicaux libres
favorisant la création de fortes liaisons (ponts disulfure) entre les
protéines PML/RARA qui s'agglutinent alors les unes aux autres.
L'apparition de ces liaisons favorise ensuite la fixation du peptide
SUMO et déclenche la dégradation de l'oncoprotéine PML/RARA.
Parallèlement, l'arsenic lui-même se fixe directement à l'oncoprotéine,
ce qui renforce les interactions dans les agrégats et favorise aussi
leur destruction. Ces résultats expliquent donc la spécificité d'action
de l'arsenic dans la leucémie aiguë promyélocytaire. « L'action
de l'arsenic dans la leucémie promyélocytaire représente aujourd'hui
l'un des meilleurs exemples de compréhension des bases moléculaires d'un
traitement anti-cancéreux qui guérit définitivement les patients. Il
constitue un modèle de thérapeutique ciblée pour d'autres cancers » explique Hugues de Thé.
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