Les dogmes sur les Sites Fragiles des chromosomes mis à mal par de nouvelles observations

L'équipe du Pr Michelle Debatisse (1), à l'Institut Curie, vient de publier dans la revue Nature des
travaux qui expliquent pourquoi des cassures de l'ADN surviennent préférentiellement dans des
régions particulières des chromosomes, appelées Sites Fragiles Communs. Ces cassures peuvent engendrer des réarrangements chromosomiques, lesquels favorisent le développement de certains cancers. Ces nouvelles observations de l'équipe conduisent également à contredire le dogme selon lequel ces Sites Fragiles Communs sont des composants fixes des chromosomes, donc les mêmes dans toutes les cellules d'un individu.

Une cellule humaine contient 46 chromosomes, totalisant plus de 2 mètres d'ADN. Il n'est alors pas étonnant que des cassures surviennent lors de la réplication (le doublement) de cet ADN, qui se produit avant chaque division cellulaire. Il a été montré de longue date que les cassures se produisent surtout lorsque la cellule subit un stress pendant ce processus de réplication. Si leur réparation est imparfaite, ces lésions peuvent ensuite engendrer des réarrangements chromosomiques.

Les scientifiques ont été surpris d'observer, il y a une quarantaine d'années, que les cassures ne se produisent pas au hasard, mais au niveau de régions bien spécifiques des chromosomes. La majorité de ces régions correspond aux Sites Fragiles Communs (SFC), ainsi appelés parce qu'ils sont présents chez tous les individus. Ces sites sont souvent conservés entre espèces, suggérant qu'ils sont des composants à part entière des chromosomes. On estime qu'il en existe environ une centaine dans le génome des lymphocytes(2) humains, objets de la plupart des études, 5 ou 6 d'entre eux étant particulièrement instables puisqu'ils représentent 80 % des cassures observées dans ces cellules en conditions de stress.

L'importance des SFC dans le domaine de la santé est devenue évidente lorsque leur localisation a été corrélée à celle des réarrangements chromosomiques identifiés dans certains cancers. Plus récemment, il est apparu que ces sites sont impliqués à un stade très précoce du processus cancéreux, au niveau des lésions pré-tumorales.

Les raisons pour lesquelles les SFC sont instables ont été intensément discutées, mais sont restées spéculatives jusqu'à aujourd'hui. Centrant ses études sur FRA3B (le SFC le plus fragile dans les lymphocytes humains), l'équipe de Michelle Debatisse vient de répondre à la question. Grâce à l'utilisation du peignage moléculaire, une technique d'analyse de la réplication très efficace, l'équipe a montré que la fragilité de FRA3B est liée à l'absence d'origine de réplication dans une très grande région, longue d'environ 700 kb3, constituant le coeur du site dans les lymphocytes. «La réplication de la grande quantité d'ADN contenue dans une cellule de mammifère se fait par tronçons, à partir d'origines de réplication distribuées en général à peu près tous les 100 kb, explique Michelle Debatisse. Dans FRA3B, la difficulté est qu'une grande distance doit être franchie d'un seul tenant par la machinerie de réplication, de sorte que la division cellulaire intervient quelques fois avant que la région ne soit entièrement répliquée, d'où la formation de cassures.»

L'équipe de l'Institut Curie a par ailleurs montré que le coeur de FRA3B comporte de nombreuses origines de réplication dans les fibroblastes, un autre type de cellule, et, corrélativement, que la région n'est pas fragile dans ces cellules. Ces résultats remettent donc complètement en question le dogme en vigueur, selon lequel les SFC seraient des constituants immuables des chromosomes, c'est-à-dire les mêmes dans toutes les cellules d'une espèce.

A la lumière de ces résultats, il paraît nécessaire de « re-cartographier » les sites fragiles dans divers types cellulaires et de réexaminer les corrélations entre position de ces sites et réarrangements chromosomiques dans les cancers du tissu correspondant. Avec des collègues cytogénéticiens et une autre équipe de l'Institut, l'équipe de Michelle Debatisse s'attaque déjà à l'étude des SFC dans les cellules épithéliales mammaires afin de préciser leur rôle dans la formation des réarrangements associés aux cancers du sein, une spécialité phare de l'Institut Curie.

Pour en savoir plus :
La réplication des chromosomes
La réplication des chromosomes humains est initiée à partir de nombreuses régions appelées origines de réplication. C'est en effet à leur niveau que viennent se fixer un ensemble de protéines permettant de synthétiser l'ADN. La machinerie de réplication progresse ensuite dans les deux sens à partir de chaque origine, créant deux fourches de réplication divergentes. La jonction des fourches émanant d'origines adjacentes conduit à fusionner les tronçons correspondant à chaque « bulle de réplication ».


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